Мітоксантрон *

Діюча речовина (Міжнародна непатентована назва)

Російська назва: Мітоксантрон *Латинська назва: Mitoxantrone *

Хімічну назву.

(У вигляді дигідрохлориду)

Характеристика.

Мітоксантрону гідрохлориду – синтетичне похідне антрацикліну.

Фармакологія.

Вбудовується між парами основ ДНК, порушує її структуру і функцію, інгібує синтез РНК і мітоз (переважно в пізній стадії S-фази). Діє як на проліферуючі, так і на непроліферуючі клітини. Швидко проникає в тканини, трохи повільніше в головний і спинний мозок, очі. Найбільш високі концентрації створюються в щитовидній залозі, легенях, печінці, серці та еритроцитах. Дозозалежно і необоротно (при тривалому лікуванні) пригнічує функції статевих залоз, викликаючи аменорею або азооспермія. Тривале застосування може сприяти розвитку вторинних злоякісних пухлин (віддалений ефект).

Надає мутагенну дію в бактеріальних системах, викликає хромосомні аберації у тварин, пошкодження ДНК і обмін сестринських хроматид в експериментах in vitro. У дослідах на кроликах збільшує частоту передчасних пологів, на щурах – уповільнює формування нирок і викликає зниження маси тіла потомства. Таким чином, при призначенні необхідно враховувати можливе мутагенну, тератогенну і канцерогенну дію.

Зв'язується з білками плазми на 78%. Виводиться повільно: T1 / 2 в плазмі – 2,3-13 днів. Стабільний об'єм розподілу 1000 л/м2. У печінці окислюється і утворює похідні моно-і дикарбонових кислот. Екскретується через гепатобіліарну систему (25% дози виявляється в калі через 5 днів після в / в введення) і нирки. Порушення функції печінки середнього ступеня (концентрація білірубіну 13-34 мг / л) не супроводжується зміною фармакокінетичних властивостей, більш виражене зміна (концентрація білірубіну більше 34 мг / л) призводить до зниження плазмового кліренсу і збільшення AUC (необхідна корекція режиму дозування). Виведення нирками лімітовано: тільки 6-11% дози з'являється в сечі через 5 днів прийому (65% – незмінений препарат, 35% – 2 неактивних кислотних метаболіту і їх глюкуроніди). Більша частина дози активно зв'язується в тканинах і вивільняється поступово, обумовлюючи тенденцію до кумуляції. Практично не видаляється при гемодіалізі або перитонеальному діалізі.

Показання.

Рак молочної залози (з регіонарними або віддаленими метастазами); рак печінки, яєчників, передміхурової залози (в т.ч. гормональноустойчівий IV стадії з больовим синдромом); неходжкінські лімфоми; гострий мієлобластний, проміелоцітарний, монобластний лейкоз; еритромієлоз у дорослих (при неефективності традиційних засобів), раковий асцит.

Протипоказання.

Гіперчутливість, інтратекально введення, вагітність, годування груддю.

Обмеження до застосування.

Оцінка співвідношення ризик-користь необхідна в наступних випадках: лейкопенія, панцитопенія, важко протікають супутні захворювання, порушення функції печінки і / або нирок, подагра, вітряна віспа, оперізувальний герпес, попередня цитотоксическая або променева терапія, літній або дитячий вік.

Побічні дії.

З боку нервової системи та органів чуття: головний біль (10%), судоми (4%), слабкість, стомлюваність.

З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): серцева недостатність (5%), аритмія (3%), тахікардія, біль у грудній клітці, минущі зміни на ЕКГ, зменшення фракції викиду лівого шлуночка, інфаркт міокарда, гіпотензія, флебіт, кровотечі, лейкопенія, тромбоцитопенія, еритроцитопенія.

З боку органів ШКТ: втрата апетиту, нудота і блювота (72%), діарея (47%), стоматит (29%), шлунково-кишкові кровотечі (16%), біль у животі (15%), жовтяниця (3%), виразки в порожнині рота і на губах, порушення функції печінки (підвищення рівня білірубіну, зміна активності АСТ, АЛТ), запор.

З боку шкірних покривів: алопеція (37%), грибкові ураження шкіри (15%), петехії / екхімозние висипання (7%), висип, кропив'янка, свербіж.

З боку респіраторної системи: грипоподібний синдром (78%), задишка (18%), кашель (13%).

З боку сечостатевої системи: гіперурикемія, ниркова недостатність, аменорея, азооспермія.

Інші: розвиток інфекцій – 66% (у т.ч. сепсис – 34%, грибкові інфекції – 15%, пневмонія – 9%, інфекції верхніх дихальних шляхів – 7%), підвищення температури тіла, алергічні реакції (анафілаксія та ін), кон'юнктивіт (5%), подразнення у місці введення, некроз підшкірної жирової клітковини (при попаданні під шкіру і в околососудістий простір).

Взаємодія.

Токсичність підвищують інші протипухлинні та мієлотоксичні препарати, пробенецид, сульфінпіразон, променева терапія. Даунорубіцин, доксорубіцин, опромінення області середостіння збільшують ризик кардіотоксичної дії. Імовірність нефропатії збільшують урикозурические протиподагричних препаратів (необхідне коректування доз при лікуванні гіперурикемії і подагри). НПЗЗ потенціюють побічні ефекти з боку крові (ризик кровотеч). Послаблює ефективність імунізації інактивованих вакцинами; при використанні вакцин, що містять живі віруси, підсилює реплікацію вірусу і побічні ефекти вакцинації (імунодепресивну дію). Фармацевтично несумісний з тіаміном (викликає його руйнування), гепарином і з іншими медикаментами в інфузійному розчині або в одному шприці.

Спосіб застосування та дози.

В / в, в / а, внутрішньоочеревинно. Режим дозування встановлюється індивідуально. Дорослим при лейкозах для індукції ремісії– В / в інфузійно в дозі 12 мг/м2/сут з 1 по 3 день в комбінації з цитарабіном – 100 мг/м2/сут у вигляді тривалої 24-годинної інфузії з 1 по 7 день. При недостатньому ефекті можливе проведення повторного індукційного курсу: мітоксантрон вводиться в 1 і 2 день і цитарабін з 1 по 5 день в тих же дозах. Для підтримання ремісії – 12 мг/м2/сут в 1 і 2 день у комбінації 100 мг/м2 цитарабіну в добу, вводиться в / в протягом 24 год з 1 по 5 день приблизно через 6 тижнів після закінчення індукційного курсу (другий підтримуючий курс проводиться через 4 тижні після першого). При раку передміхурової залози– 12-14 мг/м2 1 раз на 3 тижні (в комбінації з кортикостероїдами). При раку молочної залози, печінки і неходжкінських лімфомах– 14 мг/м2/сут кожні 3 тижні. При комбінованій терапії початкову дозу знижують на 2-4 мг/м2 порівняно з дозою при монотерапії.

Передозування.

Симптоми: виражена депресія кісткового мозку (тривалістю до 3 тижнів), агранулоцитоз, некротична ангіна, інфекційні ураження ШКТ, діарея, кровотечі, прояви кардіотоксичності.

Лікування: госпіталізація, моніторинг життєво важливих функцій; зменшення дози або відміна препарату; симптоматична терапія, при необхідності – переливання компонентів крові, тромбоцитарної та лейкоцитарної маси, призначення антибіотиків широкого спектру дії.

Застосування при вагітності та годуванні груддю.

Протипоказано при вагітності.

Категорія дії на плід по FDA – D.

На час лікування слід припинити грудне вигодовування.

Запобіжні заходи.

Застосування можливо тільки під наглядом лікаря, який має досвід хіміотерапії. До початку і під час лікування (з невеликими інтервалами) необхідний постійний контроль клітинного складу периферичної крові, визначення гемоглобіну або гематокриту, кількості лейкоцитів (загальне, диференціальне), тромбоцитів, визначення концентрації сечової кислоти, проведення функціональних досліджень серця, легенів, печінки, нирок. Виражена лейкопенія спостерігається протягом 10 днів (число лейкоцитів відновлюється за 3 тижні), запалення слизових оболонок виявляється протягом 1 тижня після початку лікування. При появі наступних симптомів: панцитопенія, озноб, гарячка, кашель або захриплість, біль у нижній частині спини або боці, хворобливе або утруднене сечовипускання, кровотечі або крововиливи, чорний стілець, кров у сечі або калі слід негайно проконсультуватися з лікарем. Розвиток нейтропенії обумовлює необхідність ретельного спостереження з метою своєчасного виявлення ознак інфекції. Слід відстрочити графік вакцинації (можлива не раніше ніж через 3 міс і до 1 року після завершення останнього курсу хіміотерапії), виключити контакт з інфекційними хворими або використовувати неспецифічні заходи для профілактики (захисна маска і т.п.). Іншим членам сім'ї, які проживають з хворим, слід відмовитися від імунізації пероральної вакциною проти поліомієліту. При виникненні тромбоцитопенії рекомендується крайня обережність при виконанні інвазивних процедур, регулярний огляд місць в / в введень, шкіри та слизових оболонок (для виявлення ознак кровоточивості), контроль вмісту крові в сечі, блювотних масах, фекаліях. Таким пацієнтам необхідно з обережністю голитися, робити манікюр, чистити зуби, користуватися зубними нитками і зубочистками, слід уникати падінь і інших ушкоджень, прийому алкоголю і ацетилсаліцилової кислоти, підвищують ризик шлунково-кишкових кровотеч. Додатковий курс лікування можливий після зникнення гематотоксичності ефектів. При кумулятивних дозах вище 140 мг/м2 або 100 мг/м2 у хворих з факторами ризику (опромінення середостіння, захворювання серця в анамнезі, попереднє лікування антрациклінами) підвищується ризик кардіотоксичної дії. Розвиток нефропатії, обумовленої підвищеним утворенням сечової кислоти, можна запобігти шляхом адекватного споживання рідини, застосуванням алопуринолу або подщелачивание сечі. Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені, тому слід утриматися від призначення в дитячому віці. Під час лікування необхідно використовувати адекватні засоби контрацепції. Слід попередити пацієнтку про можливу небезпеку для плоду, якщо під час лікування виникає вагітність. У разі контакту препарату зі шкірою або слизовими оболонками необхідне ретельне промивання водою (слизові оболонки) або водою з милом (шкіра). При виникненні екстравазату під час в / в ін'єкції або інфузії введення слід припинити і відновити в іншу вену.

Особливі вказівки.

Через 1-2 дні можливо синьо-зелене забарвлення сечі, у поодиноких випадках – оборотна блакитне забарвлення склери, вен і паравенозному тканин, нігтів (імовірна відшарування нігтьових пластин). Для в / в введення концентрат мітоксантрону гідрохлориду слід попередньо розбавити 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином декстрози. Розчинення, розведення і введення препарату проводиться навченим медичним персоналом з дотриманням захисних заходів (рукавички, маски, одяг та ін.)

Джерело: zdorovieinfo.ru