Кармустин *

Діюча речовина (Міжнародна непатентована назва)

Російська назва: Кармустин *Латинська назва: Carmustine *

Хімічну назву.

N, N'-біс (2-Хлоретилу)-N-нітрозосечовини

Характеристика.

Похідне нітрозосечовини. Ліофільно висушена маса або пластівці блідо-жовтого кольору. Добре розчинна у спирті і ліпідах, слабо розчинна у воді. Має низьку температуру плавлення (при температурі вище 30 ° C плавиться і перетворюється в масляну плівку).

Фармакологія.

Піддається внутрімолекулярної циклізації з утворенням іона етіленімоніума, який безпосередньо або через освіту карбоній-катіона переносить алкільних груп на компоненти клітини. Реагує з сульфгідрильними, амідних, гідроксильними, карбоксильними і фосфатними групами клітинних нуклеотидів. Пригнічує активність ферментів окисного фосфорилювання, енергозабезпечення синтетичних процесів і мітоз. Крім цього, викликає карбомоілірованіе лізінових залишків білків через освіту ізоціанатів: виникають розриви в молекулі ДНК, утворюються внутрішньо-і міжмолекулярні зшивки ланцюгів і порушується синтез ДНК.

При призначенні протягом декількох курсів (більше 5) або місяців високих кумулятивних доз (понад 1200-1400 мг/м2) і після 1-2 курсів застосування в низьких дозах спостерігається розвиток гіпоплазії легені зі зменшенням обсягу верхньої частки. У хворих дитячого та раннього підліткового віку з інтракраніальних пухлинами після лікування кумулятивними дозами 770-1800 мг/м2 (у комбінації з опроміненням черепа) у віддалені терміни (до 15 років) розвивався фіброз легень, у деяких випадках із летальним кінцем. При тривалому застосуванні може індукувати мутації і розвиток вторинних злоякісних пухлин (віддалений ефект), включаючи гострий лейкоз та інші дисплазії кісткового мозку.

В експериментах на щурах і мишах при дозах, близьких до клінічних, проявляє канцерогенні властивості. Викликає незворотні дегенеративні зміни статевих залоз, що призводять до аменореї або азооспермії, зменшує фертильність самців щурів. В дозах, еквівалентних доз для людини, надає ембріотоксична і тератогенна дія на експериментальних тварин.

Незначно іонізується при фізіологічних значеннях рН, добре розчиняється в ліпідах, легко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Виявляється в спинномозковій рідині (рівень становить не менше 50% концентрації в плазмі). Після в / в введення швидко метаболізується з утворенням активних метаболітів. Протягом 96 годин 50-70% дози виводиться з сечею (менше 1% у незміненому вигляді), близько 10% – з повітрям, що видихається, 1% – з фекаліями. Порушення функції нирок і літній вік (імовірне зниження ниркової фільтрації) обумовлюють необхідність коригування режиму дозування та зниження дози, тому можлива кумуляція і збільшення часу впливу на кістковий мозок (кумулятивна мієлосупресія проявляється в підвищенні вираженості і тривалості пригнічення функції кісткового мозку).

Показання.

Пухлини мозку: гліобластома, гліома стовбура мозку, медулобластома, астроцитома, епендимома, метастази в мозок; множинна мієлома (у комбінації з преднізолоном), меланома. У складі комбінованої терапії другої лінії у хворих з рецидивом захворювання після первинної терапії або при її неефективності: лімфогранулематоз, неходжкінська лімфома.

Протипоказання.

Гіперчутливість, вагітність, годування груддю.

Обмеження до застосування.

Оцінка співвідношення ризик – користь необхідна при пригніченні кісткового мозку (в т.ч. на тлі хіміотерапії або променевої терапії, особливо при опроміненні області середостіння), при гострих інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи (у т.ч. вітряна віспа, оперізуючий лишай), печінковій недостатності, хронічній нирковій недостатності, дихальної недостатності і у курців хворих (через підвищений ризик токсичної дії на легені), в літньому та дитячому віці (безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені).

Побічні дії.

З боку органів ШКТ: анорексія, стоматит, нудота, блювання, діарея, порушення функції печінки, гіпербілірубінемія.

З боку нервової системи та органів чуття: астенія, запаморочення, порушення зору, нейроретініт, набряк кон'юнктиви.

З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): мієлодепресія (лейкопенія, тромбоцитопенія), анемія, гострий лейкоз, флебіт, кровотечі і крововиливи, в т.ч. шлунково-кишкові.

З боку респіраторної системи: кашель; інфільтрація легеневої тканини, пневмоніт і пневмосклероз (розвивається в терміни від 9 днів до 43 міс після лікування).

З боку сечостатевої системи: хворобливе і утруднене сечовипускання, гематурія, порушення функції нирок, набряки, ниркова недостатність, аменорея, азооспермія.

З боку шкірних покривів: висип, свербіж, алопеція, відчуття печіння і гіперпігментація при контакті зі шкірою.

Інші: порушення ковтання, утруднення рухів, больовий синдром (біль в спині, боці), припливи і почервоніння шкіри обличчя, розвиток інфекцій, гіпертермія; підвищення рівня трансаміназ, лужної фосфатази, азоту сечовини; біль, почервоніння, відчуття печіння в місці ін'єкції, зміна кольору шкіри по ходу вени.

Взаємодія.

Послаблює ефективність імунізації інактивованих вакцинами; при використанні вакцин, що містять живі віруси, підсилює реплікацію вірусу і побічні ефекти вакцинації. Підвищує (взаємно) гепато-і нефротоксичність інших препаратів. Інші мієлотоксичності засоби та променева терапія підсилюють депресію кісткового мозку (потенціюють нейтропенію і тромбоцитопенію). Сумісний з іншими протипухлинними препаратами.

Спосіб застосування та дози.

В / в, краплинно (протягом не менше 1-2 год). Режим дозування встановлюють індивідуально. Зазвичай при монотерапії – одноразово від 150 до 200 мг/м2 (або по 75-100 мг/м2 протягом 2 діб. Повторне введення – через 6 тижнів. Дози для наступних введень підбираються відповідно до гематологічної реакцією на попереднє лікування. Якщо після попередньої ін'єкції найменше число тромбоцитів було одно 100.109 / л та лейкоцитів більше 3.109 / л вводиться 100% від попередньої дози, при числі тромбоцитів 25.109 / л – 75.109 / л, лейкоцитів 2.109 / л – 3.109 / л – 70%; при числі тромбоцитів менше 25.109 / л і лейкоцитів менше 2.109 / л – 50% попередньої дози.

Передозування.

Симптоми: нудота, блювота, виражена депресія кісткового мозку, кровотечі, прояви гепато-і нефротоксичності.

Лікування: госпіталізація, моніторинг життєво важливих функцій; симптоматична терапія, при необхідності – переливання компонентів крові, призначення антибіотиків широкого спектру дії.

Застосування при вагітності та годуванні груддю.

Протипоказано при вагітності.

Категорія дії на плід по FDA – D.

На час лікування слід припинити грудне вигодовування.

Запобіжні заходи.

Застосування можливо тільки під наглядом лікаря, який має досвід хіміотерапії. До початку терапії, під час її проведення і протягом 6 тижнів після лікування (з невеликими інтервалами) необхідне визначення рівня гемоглобіну або гематокриту, білірубіну, азоту сечовини, сечової кислоти, креатиніну, активності АСТ, АЛТ, ЛДГ, числа лейкоцитів (загальне, диференціальне ), тромбоцитів, дослідження функції легень (форсована життєва ємність, дифузійна здатність і ін).

Можливий розвиток кумулятивної гематотоксичності, тому введення слід проводити не частіше 1 разу на 6 тижнів (період, необхідний для відновлення функції кісткового мозку). Повторний курс можливий тільки якщо число тромбоцитів перевищує 100.109 / л та лейкоцитів 4.109 / л. Розвиток вираженої мієлодепресії вимагає припинення лікування до усунення симптомів гематотоксичності. Нудота і блювання виникають протягом 2 годин після введення і тривають 4-6 год (необхідне призначення протиблювотних засобів). Через 2 години після швидкої в / в інфузії відзначаються припливи крові до обличчя, що продовжуються до 4 ч. При появі наступних симптомів: озноб, гарячка, кашель або захриплість, біль у нижній частині спини або в боці, хворобливе або утруднене сечовипускання, кровотечі або крововиливу , чорний кал, кров у сечі або калі слід негайно проконсультуватися з лікарем.

У пацієнтів з тромбоцитопенією рекомендується крайня обережність при виконанні інвазивних процедур; регулярний огляд місць в / в введень, шкіри та слизових оболонок (для виявлення ознак кровоточивості); обмеження частоти венопункцій і відмова від в / м ін'єкцій; контроль вмісту крові в сечі, блювотних масах , калі. Таким хворим необхідно з обережністю голитися, робити манікюр, чистити зуби, користуватися зубними нитками і зубочистками, проводити стоматологічні втручання; слід проводити профілактику запору, уникати падінь і інших ушкоджень, а також прийому алкоголю і аспірину, що підвищують ризик шлунково-кишкових кровотеч.

Слід відстрочити графік вакцинації (можлива через 3-12 міс) хворому і проживають з ним членам сім'ї, яким також необхідно відмовитися від імунізації пероральної вакциною проти поліомієліту. Рекомендується виключити контакт з інфекційними хворими або використовувати неспецифічні заходи для профілактики інфекцій (захисна маска і т.п.). Слід утриматися від застосування в педіатричній практиці, оскільки безпечність та ефективність його використання у дітей не визначені. Під час лікування необхідні адекватні міри контрацепції. При випадковому контакті з кармустін слизові оболонки ретельно промивають водою, а шкіру водою з милом.

Джерело: zdorovieinfo.ru