Індинавіру * сульфат

Діюча речовина (Міжнародна непатентована назва)

Російська назва: Індинавіру * сульфатЛатинська назва: Indinavir * sulfate

Хімічну назву.

сульфат

Характеристика.

Інгібітор ВІЛ-протеази. Білий або майже білий гігроскопічний порошок. Добре розчинний у воді і метанолі.

Фармакологія.

Інгібує ВІЛ-протеазу – фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпептидів-попередників і освіти функціональних білків вірусу. Зв'язуючись з активною ділянкою протеази, індинавір інгібує її ферментативну активність, внаслідок чого запобігає розщеплення поліпротеїнів вірусу, що призводить до утворення незрілих вірусних частинок, нездатних інфікувати інші клітини.

Оцінка антиретровірусної активності індинавіру in vitro показала, що в концентраціях від 25 до 100 нМ він на 95% інгібує реплікацію ВІЛ-1 в культурах клітин лімфоїдного і моноцитарного ряду і в культурі лімфоцитів, інфікованих лабораторними штамами або первинними клінічними изолятами ВІЛ-1, в т.ч. изолятами, стійкими до нуклеозидних і ненуклеозидних інгібіторів ВІЛ-1 зворотньої транскриптази. В експериментах на культурі клітин виявлялася синергічно антиретровірусна активність по відношенню до ВІЛ-1 у комбінації з інгібіторами зворотної транскриптази (зидовудин, диданозин). Взаємозв'язок між чутливістю ВІЛ-1 до індинавіру in vitro і придушенням реплікації вірусу в організмі людини не встановлена.

Від деяких хворих отримані ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до індинавіру. Вірусна резистентність корелює з накопиченням мутацій у вірусному геномі, що призводять до експресії заміщених амінокислотних залишків у ферменті (вірусної протеази). Ідентифіковано принаймні 11 положень амінокислотних залишків в цьому ферменті, заміщення в яких супроводжується розвитком резистентності. Причому стійкість до інгібітору опосередкована не поодиноким, а множинними і різноманітними заміщеннями. В цілому більш високий рівень резистентності є результатом коекспрессіі більшого числа заміщень в 11 ідентифікованих положеннях.

Відзначено перехресна стійкість різного ступеня вираженості між індинавіром та іншими інгібіторами ВІЛ-1 протеази. У дослідженнях з використанням ритонавіру, саквінавіру та ампренавір вираженість і спектр перехресної стійкості варіювали. Показано, що ступінь перехресної резистентності збільшується у міру накопичення заміщень амінокислотних залишків, асоційованих з резистентністю. Дослідження 29 ізолятів від хворих, лікованих індинавіром, показало, що всі вони були резистентний до ритонавіру. Серед індинавір-резистентних ВІЛ-1 ізолятів 63% були резистентні до саквінавіру і 81% – до ампренавір.

Після прийому всередину (натщесерце) швидко всмоктується з ШКТ. Час досягнення Cmax становить 0,8 ± 0,3 год (n = 11). У діапазоні доз 200-1000 мг концентрація індинавіру в плазмі підвищується не пропорційно дозі. Прийом разом з висококалорійною їжею, багатої жирами і білками, призводив до зниження абсорбції, при цьому AUC і Cmax зменшувалися приблизно на 80% (n = 10). Прийом легкої їжі (наприклад, підсушені тости з желе, яблучний сік, каву зі знежиреним молоком і цукром, кукурудзяні пластівці) практично не викликав зміни абсорбції. Зв'язування з білками плазми крові становить 60%.

Після перорального прийому здоровими добровольцями міченого вуглецем (14С) індинавіру в дозі 400 мг 83 ± 1% загальної радіоактивності виявлялося в фекаліях (n = 4), 19 ± 3% – у сечі (n = 6), з них у незміненому вигляді – 19 , 1% і 9,4%, відповідно. Було ідентифіковано 7 метаболітів: один кон'югат з глюкуроновою кислотою і 6 продуктів окислення. У дослідженнях in vitro на мікросомах печінки показано, що головним ізоферментом цитохрому Р450, що беруть участь в окислювальному метаболізмі індинавіру, є CYP3A4. Менше 20% індинавіру виділяється з сечею в незміненому вигляді. Середня ниркова екскреція незміненої речовини становить 10,4 ± 4,9% (n = 10) та 12,0 ± 4,9% (n = 10) після прийому одноразової дози 700 мг і 1000 мг, відповідно. Т1 / 2 становить 1,8 ± 0,4 год (n = 10). При прийомі багаторазових доз по 800 мг кожні 8 год значущої кумуляції не спостерігається.

Проникнення індинавіру через плацентарний бар'єр значно у щурів і собак, але невелика у кроликів. Індинавір інтенсивно виділяється в молоко лактуючих щурів.

Залежність параметрів фармакокінетики від деяких факторів

Печінкова недостатність. У пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю і клінічно встановленим цирозом печінки відзначалося зниження метаболізму індинавіру, що виявлялося в підвищенні AUC приблизно на 60% після прийому одноразової дози 400 мг (n = 12), підвищенні T1 / 2 до 2,8 ± 0,5 ч. Фармакокінетика індинавіру у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалася.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика індинавіру у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася.

Пол. Клінічно значущих відмінностей між фармакокінетичними параметрами (в т.ч. AUC, Cmax) в залежності від статі не виявлено.

Раса. Фармакокінетичні параметри індинавіру у 42 представників європеоїдної раси (26 ВІЛ-позитивних) і 16 представників негроїдної раси (4 ВІЛ-позитивних) були порівнянні.

У двох клінічних випробуваннях індинавіру в комбінації з антиретровірусними засобами тривалістю приблизно 1 рік продемонстровано зниження ризику СНІД-асоційованих захворювань або смерті, а також тривала супресія вірусної РНК.

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

Оцінка канцерогенності індинавіру проводилася в дослідженнях на мишах і щурах. Не було відзначено збільшення частоти виникнення пухлин у мишей. При найвищих тестованих дозах у щурів (640 мг / кг / добу) було відзначено статистично значуще збільшення частоти виникнення пухлин щитовидної залози у самців щурів. Не виявлено мутагенноcті або генотоксичності в ряді тестів in vitro і in vivo, впливу на скрещиваемость, фертильність, ембріональний виживання нащадків у щурів при використанні доз, що забезпечують системний вплив, порівнянне або трохи більшу, ніж при використанні терапевтичних доз у людини.

Вагітність. Вивчення токсичності індинавіру проводилося у кроликів, собак і щурів при використанні доз, що забезпечують системний вплив, порівнянне або незначно більше, ніж у людини. Не було виявлено зовнішніх або вісцеральних порушень, змін скелета у кроликів і собак. У щурів виявлено підвищення (в порівнянні з контролем) частоти утворення надлишкових ребер (при впливі рівному або меншому, ніж у людини) і шийних ребер (при впливі порівнянному або більшому, ніж у людини). Не виявлено впливу індинавіру на ембріо / фетальної виживання або зростання плоду у всіх трьох видів.

Введення індинавіру новонародженим мавпам-резусам (в дозах до 160 мг / кг 2 рази на добу) викликало посилення транзиторної фізіологічної гіпербілірубінемії (рівні білірубіну в сироватці приблизно в 4 рази перевищували контрольні). Введення індинавіру мавпам (у тих же дозах) у матку в III триместрі вагітності не викликало таких змін у новонароджених. При дозах 40, 80 або 160 мг / кг 2 рази на добу у мавп рівні індинавіру в крові плода становили приблизно 1-2% від рівнів в материнському організмі.

Застосування.

За даними Physicians Desk Reference (2003), індинавіру сульфат в комбінації з антиретровірусними засобами показаний для лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання.

Гіперчутливість; можна призначати одночасно з терфенадином, цизапридом, астемізолом, триазоламом, мідазоламом або препаратами на основі екстрактів ріжків (інгібування індинавіром ізоферменту CYP3A4 може призвести до підвищення концентрацій цих ЛЗ в крові, що може викликати важкі або загрозливі для життя реакції).

Обмеження до застосування.

Вагітність, годування груддю, дитячий вік (безпека і ефективність застосування у дітей не визначені).

Побічні дії.

Побічні ефекти, пов'язані з прийомом індинавіру сульфату і спостерігалися більш ніж у 2% пацієнтів (за результатами подвійного сліпого, мультицентрового, рандомізованого, кінченого випробування, проведеного в Бразилії – Study 028), представлені в таблиці 1.

Таблиця 1

Клінічно виражені побічні ефекти середнього або тяжкого ступеня вираженості, що зустрічалися у ≥ 2% пацієнтів (Study 028)

Системи організму / Побічні ефекти Частота виникнення,%
Індинавіру сульфат (n = 332) Індинавіру сульфат + зидовудин (n = 332) Зидовудин (n = 332)
Організм в цілому
Біль у животі 16,6 16,0 12,0
Слабкість / стомлюваність 2,1 4,2 3,6
Лихоманка 1,5 1,5 2,1
Нездужання 2,1 2,7 1,8
Шлунково-кишковий тракт
Нудота 11,7 31,9 19,6
Діарея 3,3 3,0 2,4
Блювота 8,4 17,8 9,0
Кисла відрижка 2,7 5,4 1,8
Анорексія 2,7 5,4 3,0
Підвищення апетиту 2,1 1,5 1,2
Диспепсія 1,5 2,7 0,9
Жовтяниця 1,5 2,1 0,3
Серцево-судинна система і кров
Анемія 0,6 1,2 2,1
Опорно-руховий апарат
Біль у спині 8,4 4,5 1,5
Нервова система і органи чуття
Головний біль 5,4 9,6 6,0
Запаморочення 3,0 3,9 0,9
Сонливість 2,4 3,3 3,3
Збочення смаку 2,7 8,4 1,2
Шкірні покриви
Сверблячка 4,2 2,4 1,8
Висип 1,2 0,6 2,4
Сечостатева система
Нефролітіаз (включаючи ниркову кольку, біль у боці з / без гематурії) 8,7 7,8 8,1
Дизурія 1,5 2,4 0,3

В ході ряду клінічних випробувань приблизно у 12,4% (301/2429) пацієнтів, які отримували індинавіру сульфат в рекомендованих дозах, був відзначений нефролітіаз, в т.ч. біль у боці з гематурією (включаючи микрогематурию) або без неї (в діапазоні від 4,7% до 34,4% у різних дослідженнях); середній термін клінічних випробувань становив 47 тижнів (в діапазоні від 1 дня до 242 тижнів, 2238 пацієнтів завершили дослідження). В ході клінічних випробувань під час подвійної сліпої фази при розвитку нефролітіазу на тлі лікування індинавіру сульфатом у 2,8% (7/246) пацієнтів розвинувся гідронефроз, у 4,5% (11/246) – встановлено стент. Після гострих нападів у 4,9% (12/246) пацієнтів лікування було скасовано.

При лікуванні індинавіру сульфатом спостерігалися випадки безсимптомної гіпербілірубінемії (загальний білірубін ≥ 2,5 мг / дл), яка проявлялася головним чином підвищенням непрямого білірубіну (приблизно 14%) і менше ніж в 1% випадків супроводжувалася підвищенням АЛТ або АСТ.

Гіпербілірубінемія і нефролітіаз зустрічалися з більшою частотою при прийомі доз, що перевищують 2,4 г / добу (у порівнянні з прийомом доз ≤ 2,4 г / добу).

Деякі лабораторні параметри представлені в таблиці 2.

Таблиця 2

Дані деяких лабораторних аналізів важкої і загрожує життю ступеня вираженості (Study 028)

Показники Частота,%
Індинавіру сульфат (n = 329) Індинавіру сульфат + зидовудин (n = 320) Зидовудин (n = 330)
Гематологія
Зниження гемоглобіну менше 70 г / л 0,6 0,9 3,3
Зниження числа тромбоцитів менше 50.109 / л 0,9 0,9 1,8
Зниження числа нейтрофілів менше 0,75 · 109 / л 2,4 2,2 6,7
Біохімія крові
Підвищення АЛТ більше 500% ВГН * 4,9 4,1 3,0
Підвищення АСТ більше 500% ВГН 3,7 2,8 2,7
Загальний білірубін сироватки більше 250% ВГН 11,9 9,7 0,6
Підвищення амілази сироватки більше 200% ВГН 2,1 1,9 1,8
Підвищення глюкози більше 13,875 ммоль / л 0,9 0,9 0,6
Підвищення креатиніну більше 300% ВГН 0 0 0,6

* ВГН – верхня межа норми

Дані постмаркетингових досліджень

Організм в цілому: перерозподіл / накопичення жиру в області потилиці, грудної клітки, живота і заочеревинної області.

Серцево-судинна система і кров: серцево-судинні захворювання, в т.ч. інфаркт міокарда, стенокардія, цереброваскулярні порушення, підвищення частоти спонтанних кровотеч у хворих на гемофілію, гостра гемолітична анемія (див. «Застереження»).

Шлунково-кишковий тракт: порушення функції печінки, гепатит, печінкова недостатність (див. «Застереження»), панкреатит, здуття живота, жовтяниця, диспепсія.

Алергічні реакції: анафілактоїдні реакції, кропив'янка, васкуліт.

Нервова система і органи чуття: оральна парестезія, депресія.

Шкіра та її придатки: висип, у т.ч. мультиформна еритема і синдром Стівенса – Джонсона, гіперпігментація, алопеція, вростання нігтів пальців стоп і / або пароніхія, свербіж.

Сечостатева система: нефролітіаз, в т.ч. з порушенням функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність (див. «Застереження»), пієлонефрит з бактеріємією або без неї, кристалурія; інтерстиціальний нефрит, іноді з відкладенням кристалів індинавіру; у деяких пацієнтів інтерстиціальний нефрит не припинявся після закінчення прийому індинавіру сульфату; лейкоцитурія , дизурія.

Інші: вперше виявлений цукровий діабет, загострення наявного цукрового діабету, гіперглікемія (див. «Застереження»), артралгія, підвищення тригліцеридів сироватки, підвищення холестерину сироватки.

Взаємодія.

Не слід призначати одночасно з терфенадином, цизапридом, астемізолом, триазоламом, мідазоламом або препаратами на основі екстрактів ріжків (інгібування індинавіром CYP3A4 ферментної системи цитохрому Р450 може призвести до підвищення концентрацій цих ЛЗ в крові і до розвитку важких чи загрозливих для життя реакцій).

Рифампіцин є потужним індуктором ізоферменту CYP3А4 і помітно знижує концентрацію індинавіру в плазмі (не слід призначати одночасно).

Взаємодія індинавіру з препаратами, які є менш потужними індукторами CYP3A4, ніж рифампіцин, наприклад, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін і дексаметазон не вивчали; при спільному прийомі слід дотримуватися обережності (можливе зниження концентрації індинавіру в плазмі).

Препарати, що містять екстракт звіробою, знижують плазмовий рівень індинавіру (можливе зниження ефективності лікування).

Одночасне призначення рифабутину і індинавіру супроводжується збільшенням концентрації рифабутину і зниженням концентрації індинавіру в плазмі (необхідне зниження дози рифабутину і підвищення дози індинавіру).

У зв'язку із збільшенням концентрації в плазмі індинавіру, при одночасному призначенні індинавіру та кетоконазолу слід розглянути можливість зниження дози індинавіру.

Ітраконазол є інгібітором CYPЗА4, що підвищує концентрації індинавіру в плазмі (при одночасному призначенні потребується зниження дози індинавіру).

При одночасному призначенні індинавіру та ефавіренцу в зв'язку з ферментної індукцією знижується концентрація індинавіру в плазмі крові (необхідне збільшення дози індинавіру).

За результатами одного опублікованого дослідження, у ВІЛ-інфікованих чоловіків (n = 6) спільне застосування індинавіру та силденафілу цитрату приводило до взаємного підвищення концентрації індинавіру (у т.ч. AUC в інтервалі 0-8 год після прийому – на 11%, Cmax – на 48%) і силденафілу (AUC підвищувався на 340%) в крові (слід дотримуватися особливої обережності через підвищення ризику розвитку несприятливих ефектів силденафілу).

Одночасне застосування індинавіру сульфату з ловастатином або симвастатином не рекомендується. Слід дотримуватися обережності при прийомі інгібіторів протеаз (включаючи індинавіру сульфат) одночасно і з іншими інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються за участю CYP3A4 (наприклад, аторвастатин кальцій або церівастатіна натрію), тому при такому поєднанні лікарських засобів може збільшуватися ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз.

У дослідженнях не спостерігалося клінічно значущих взаємодій з наступними ліками: зидовудин, зидовудин / ламівудин, триметоприм / сульфаметоксазол, флуконазол, ізоніазид, кларитроміцин, метадон, циметидин, хінідин, норетистерон / етинілестрадіол-містить контрацептив.

Спосіб застосування та дози.

Всередину, за 1 год до або через 2 години після прийому їжі з невеликою кількістю води або ін рідини (знежирене молоко, сік, кава, чай) або одночасно з прийомом легкої їжі (кукурудзяні пластівці зі знежиреним молоком і цукром та ін.) Рекомендована доза – 2,4 г / добу (по 800 мг кожні 8 год).

Передозування.

Є більше 60 повідомлень про гостру або хронічному передозуванні у людини (в т.ч. при прийомі доз до 23 разів перевищують рекомендовану добову дозу 2,4 г). У більшості випадків спостерігалися ниркові симптоми (нефролітіаз, біль у боку, гематурія) і шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання, діарея).

Невідомо, чи ефективний перитонеальний або гемодіаліз.

Застосування при вагітності та годуванні груддю.

При вагітності можливо, тільки якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плоду (адекватних і строго контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводили).

Категорія дії на плід по FDA – C.

Здатність індинавіру екскретуватись в молоко годуючих жінок не визначена. В експериментальних дослідженнях показано, що індинавір проникає в грудне молоко у лактуючих щурів. На час лікування слід припинити годування груддю (у зв'язку з можливістю розвитку серйозних побічних ефектів у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні).

Невідомо, чи підсилює індинавір, що приймається матір'ю в перинатальний період, фізіологічну гипербилирубинемию у новонароджених.

Запобіжні заходи.

При терапії індинавіром розвивається нефролітіаз. У деяких випадках нефролітіаз супроводжується порушенням функції нирок або гострою нирковою недостатністю, пієлонефритом з бактеріємією або без неї. При появі ознак або симптомів нефролітіазу, включаючи біль у боці з гематурією (в т.ч. мікрогематурія) або без неї, слід розглянути можливість тимчасового призупинення (наприклад, на 1-3 дні) або припинення терапії. Всім пацієнтам під час лікування рекомендується достатня гідратація (не менше 1,5 л рідини в добу).

Під час постмаркетингових спостережень у хворих, лікованих індинавіром, були відзначені рідкі випадки інтерстиціального нефриту з медулярної кальцификацией і кортикальної атрофією, що спостерігалися у пацієнтів з тяжкою асимптоматичною лейкоцитурією (більше 100 клітин / поле зору). Пацієнти з тяжкою асимптоматичною лейкоцитурией потребують подальшому обстеженні.

Є повідомлення про розвиток гострої гемолітичної анемії, в т.ч. з летальним результатом (після підтвердження діагнозу слід розпочати заходи з лікування гемолітичної анемії, в число яких може входити і відміна препарату).

Повідомлялося про випадки розвитку під час лікування індинавіру сульфатом гепатиту, що супроводжувався печінковою недостатністю і смертю. Однак у більшості цих пацієнтів були й інші захворювання і / або вони отримували одночасно і інше лікування, тому причинний зв'язок між прийомом індинавіру сульфату і цими явищами не встановлена.

Є повідомлення, отримані в постмаркетингових дослідженнях, про первинному виявленні цукрового діабету або гіперглікемії, а також про загострення наявного цукрового діабету у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами протеаз. Деяким хворим для корекції цих порушень було потрібно призначення або корекція доз інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів. У деяких випадках розвивався діабетичний кетоацидоз. У деяких хворих після відміни інгібітора протеази гіперглікемія зберігалася. Частота і причинний зв'язок між цими явищами і терапією інгібітором протеази не встановлена.

Є повідомлення про спонтанних кровотечах у хворих на гемофілію А і В, які отримують лікування інгібіторами протеаз. У деяких хворих було потрібно додаткове введення фактора VIII. У багатьох з цих випадків лікування інгібіторами протеаз було продовжено або відновлено. Причинний зв'язок між лікуванням інгібітором протеаз і подібними епізодами не встановлена.

У хворих з печінковою недостатністю, обумовленої цирозом, дозування повинна бути зменшена у зв'язку зі зниженим метаболізмом індинавіру сульфату.

При необхідності сумісного застосування індинавіру та диданозину слід приймати їх на порожній шлунок з інтервалом не менше 1 год, тому для оптимального всмоктування індинавіру потрібно нормальна (кисла) середовище в шлунку, а при прийомі диданозину pH в шлунку підвищується.

Література.

1. Physicians Desk Reference. – 57th ed. – Thomson PDR. – 2003. – P. 1970-1976.

2. Physicians Desk Reference. – 57th ed. – Suppl. A. – Thomson PDR. – 2003. – P. A189.

3. Physicians Desk Reference. – 57th ed. – Suppl. B. – Thomson PDR. – 2003. – P. B59.

Джерело: zdorovieinfo.ru