Флувастатин *

Діюча речовина (Міжнародна непатентована назва)

Російська назва: Флувастатин *Латинська назва: Fluvastatin *

Хімічну назву.

[R *, S * – (E)] – (±) -7 – [3 – (4-Фторфеніл) -1 – (1-метілетіл)-1H-індол-2-іл] -3,5 – дигідрокси- 6-гептеновая кислота (у вигляді натрієвої солі)

Характеристика.

Флувастатин (у вигляді натрієвої солі) – гігроскопічний порошок від білого до слабо-жовтого кольору, розчинний у воді, етанолі і метанолі. Молекулярна маса 433,46.

Фармакологія.

Конкурентний інгібітор ГМГ-КоА редуктази, яка відповідальна за перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – попередник стеринів, включаючи холестерин. Інгібування біосинтезу холестерину призводить до зменшення вмісту холестерину в гепатоцитах, що стимулює синтез рецепторів ЛПНЩ і, отже, збільшує захоплення часток ЛПНЩ. Кінцевим результатом цих біохімічних процесів є зменшення плазмової концентрації холестерину.

Клінічна фармакологія

У ряді клінічних досліджень продемонстровано, що підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів і аполіпопротеїну B (мембранно-транспортний комплекс для ЛПНЩ) сприяють розвитку атеросклерозу у людини. Аналогічним чином з розвитком атеросклерозу асоціюються знижені рівні холестерину ЛПВЩ та його транспортного комплексу – аполіпопротеїну A. В епідеміологічних дослідженнях встановлено, що захворюваність і смертність від серцево-судинних захворювань безпосередньо залежать від рівня загального холестерину і холестерину ЛПНЩ і обернено пропорційні рівню холестерину ЛПВЩ.

Подібно ЛПНЩ, розвитку атеросклерозу можуть також сприяти ліпопротеїди з високим вмістом холестерину і тригліцеридів, включаючи ЛДНЩ, ліпопротеїди середньої щільності та ін

Лікування флувастатином натрію пацієнтів з гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією призводило до зниження рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну B і тригліцеридів при одночасному підвищенні рівня холестерину ЛПВЩ. Збільшення рівня холестерину ЛПВЩ було вище у пацієнтів з низьким вмістом холестерину ЛПВЩ (<35 мг / дл). Не виявлено стійкого впливу флувастатина натрію на рівень ліпопротеїну (а) або фібриногену. Вплив флувастатина, що включає зміну рівнів ліпопротеїдів, в т.ч. пониження рівня сироваткового холестерину, на захворюваність або смертність від серцево-судинних захворювань не визначено.

Клінічні дослідження

Гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна) і змішана дисліпідемія

У 12 плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів із гіперліпопротеїнемією типу IIa або IIb флувастатин натрію призначали у вигляді монотерапії 1621 пацієнтові в добовій дозі 20, 40 і 80 мг (по 40 мг 2 рази на добу) протягом не менше 6 тижнів. Після 24 тижнів лікування вищевказаними добовими дозами медіана рівня холестерину ЛПНЩ знижувалася на 22% (n = 747), 25% (n = 748) і 36% (n = 257) відповідно. Лікування викликало дозозалежне зниження рівня аполіпопротеїну B, тригліцеридів і підвищення рівня холестерину ЛПВЩ. Відсоток зміни медіани (25-й і 75-й процентиль) вмісту холестерину ЛПВЩ у порівнянні з вихідним рівнем після 12 тижнів лікування флувастатином натрію в добовій дозі 20, 40 і 80 мг (по 40 мг 2 рази на добу) склав +2 (- 4, +10), +5 (-2, +12) і +4 (-3, +12) відповідно. У пацієнтів з первинною змішаної дисліпідемією з вихідним вмістом тригліцеридів ≥ 200 мг / дл лікування флувастатином натрію також викликало значне зниження рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів і аполіпопротеїну B і варіабельне підвищення рівня холестерину ЛПВЩ. Відсоток зміни медіани (25-й і 75-й процентиль) вмісту холестерину ЛПВЩ у порівнянні з вихідним рівнем після 12 тижнів лікування флувастатином натрію в добовій дозі 20, 40 і 80 мг (по 40 мг 2 рази на добу) склав в цій популяції + 4 (-2, +12), +8 (+1, +15) і +4 (-3, +13) відповідно.

У тривалих відкритих дослідженнях з вільним титруванням дози після 96 тижнів лікування спостерігалось 25% (20 мг, n = 68), 31% (40 мг, n = 298) і 34% (80 мг, n = 209) зменшення рівня холестерину ЛПНЩ. Помітного впливу на рівень ліпопротеїну (а) не спостерігалося.

Флувастатин натрію у формі таблеток ретард вивчали в 5 контрольованих дослідженнях при лікуванні пацієнтів із гіперліпопротеїнемією типу IIa або IIb. Препарат призначали більш ніж 900 пацієнтам протягом від 4 до 26 тижнів. У 3 найбільш великомасштабних дослідженнях флувастатин натрію, призначений у разовій добовій дозі 80 мг, значно зменшував рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів і аполіпопротеїну B. Терапевтичний відповідь встановлювався в межах 2 тижнів, а максимальний відповідь досягався в межах 4 тижнів. Через 4 тижні терапії медіана рівня холестерину ЛПНЩ знижувалася на 38%, а до кінця 24-го тижня зменшення медіани рівня холестерину ЛПНЩ склало 35%. Спостерігалося також значне збільшення рівня холестерину ЛПВЩ. Відсоток зміни медіани (25-й і 75-й процентиль) вмісту холестерину ЛПВЩ у порівнянні з вихідним рівнем після 24 тижнів лікування флувастатином натрію у формі таблеток ретард склав +7 (+0, +15).

У пацієнтів з первинною змішаної дисліпідемією (тип IIb за Фредриксоном) з вихідним вмістом тригліцеридів ≥ 200 мг / дл застосування флувастатина натрію у формі таблеток ретард призводило до пониження медіани рівня тригліцеридів на 25%. У цих пацієнтів відсоток зміни медіани (25-й і 75-й процентиль) вмісту холестерину ЛПВЩ у порівнянні з вихідним рівнем склав +11 (+3, +20). Досягалося також значне зниження рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну B. У цих дослідженнях виключалися пацієнти з рівнем тригліцеридів> 400 мг / дл.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у дітей та підлітків

Флувастатин натрію вивчали в 2 відкритих неконтрольованих дослідженнях. У першому дослідженні препарат призначали 29 хлопчикам у віці 9-12 років (середній вихідний рівень ЛПНЩ становив 226 мг / дл, діапазон – 137-354 мг / дл). У другому дослідженні брали участь 85 дітей та підлітків обох статей у віці 10-16 років (середній вихідний рівень ЛПНЩ становив 225 мг / дл, діапазон – 148-343 мг / дл). В обох дослідженнях початкова доза препарату становила 20 мг / добу, потім дозу збільшували через 6 тижнів до 40 мг / добу і далі до 80 мг / добу. Результати досліджень показали, що при терапії флувастатином натрію протягом двох років у 26-30% пацієнтів в обох дослідженнях досягався рівень ЛПНЩ <130 мг / дл.

Атеросклероз

Вплив терапії флувастатином натрію на коронарний атеросклероз оцінювали в дослідженні «Ліпопротеїди і коронарний атеросклероз» за допомогою кількісної коронарної ангіографії у пацієнтів із захворюванням коронарних артерій і гіперхолестеринемією від легкої до помірної ступеня (вихідний рівень холестерину ЛПНЩ – в межах 115-190 мг / дл). У цьому рандомінізірованном подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 429 пацієнтів були проліковані із застосуванням загальноприйнятих заходів (ступінь 1 дієти AHA, American Heart Association) і або флувастатина натрію в дозі 40 мг / добу, або плацебо. Щоб забезпечити лікування пацієнтів, які отримували плацебо, у яких вихідний рівень холестерину ЛПНЩ становив ≥ 160 мг / дл, всім пацієнтам, які брали участь у дослідженні і які мали вихідний рівень холестерину ЛПНЩ ≥ 160 мг / дл, після 12-го тижня призначали ад'ювантну терапію холестираміном. Цей вихідний рівень відзначався у 25% пацієнтів у дослідженої популяції. Коронарна ангіограма оцінювалася на початку дослідження і через 2,5 роки у 340 (79%) пацієнтів.

Флувастатин натрію значно уповільнював прогресування коронарного атеросклерозу. У порівнянні з плацебо, флувастатин натрію значно знижував прогресування пошкоджень, які оцінювалися по зміні мінімального діаметра просвіту, відсотка стенозірованія судини і утворення нових пошкоджень (13% загальної кількості пацієнтів, які отримували флувастатин натрію, у порівнянні з 22% у групі плацебо). Крім того, значні відмінності на користь флувастатина натрію виявлені у всіх пацієнтів, які отримували флувастатин натрію і плацебо, при розподілі їх за трьома наступними категоріями: певний прогрес, певний регрес, прогрес / регрес чи без змін. Лікувальний ефект за даними ангіографії (зміна мінімального діаметра просвіту) не залежав від статі пацієнта і був стійким в інтервалі всіх значень вихідного рівня холестерину ЛПНЩ.

Зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень

Ефективність та безпека застосування флувастатина натрію для зменшення ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (раптова кардіальна смерть, інфаркт міокарда, реваскуляризація) оцінювали в багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у хворих на ІХС після проведення черезшкірної транслюмінальної балонної ангіопластики (n = 1677). Флувастатин натрію достовірно знижував ризик розвитку серцево-судинних ускладнень на 22% (p = 0,013, 181 пацієнт з 844 пацієнтів, які отримували 40 мг препарату 2 рази на добу протягом 4 років) порівняно з плацебо.

Вплив на ендокринну функцію. Інгібітори ГМГ-КоА редуктази порушують синтез холестерину і знижують рівень циркулюючого холестерину і тому теоретично можуть знижувати продукцію стероїдних гормонів наднирковими та гонадами.

Флувастатин не впливає на нестимульований рівень кортизолу і метаболізм в щитовидній залозі, що визначається за рівнем тиреотропного гормону. У лікованих пацієнтів відзначено невелике зменшення загального тестостерону, однак відповідного збільшення ЛГ не відбувається, що свідчить про відсутність прямого впливу на продукцію тестостерону. Не виявлено впливу на рівень ФСГ у чоловіків. Оскільки в проведених за цей час дослідженнях брало участь обмежене число пацієнток в пременопаузі, немає можливості зробити висновок про вплив флувастатина на рівень жіночих статевих гормонів.

Два клінічних дослідження у пацієнтів, які отримували флувастатин в дозах до 80 мг / добу протягом 24-28 тижнів, показали, що лікування не впливає на реакцію наднирників на АКТГ. В одному клінічному дослідженні оцінювали ефект флувастатина в дозах до 80 мг / добу протягом 28 тижнів на відповідь гонад у відношенні стимулювання ХГ. Хоча середній загальний тестостероновий відповідь був значно знижений (p <0,05) відносно вихідного рівня в групі, що приймала 80 мг, це зниження не було суттєвим у порівнянні з змінами, що спостерігалися в групах, які приймали 40 мг флувастатина або плацебо.

Пацієнти, які отримують флувастатин натрію, у яких під час лікування розвинулася клінічно значуща ендокринна дисфункція, повинні перебувати під відповідним наглядом. Потрібно дотримуватись обережності при призначенні інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або інших гіпохолестеринемічних засобів пацієнтам, які отримують інші препарати (наприклад кетоконазол, спіронолактон або циметидин), здатні знижувати рівень ендогенних стероїдних гормонів.

Токсична дія на ЦНС. Вплив на ЦНС, що виявляється випадками зниженої активності, атаксії, втрати випрямних рефлексів і птозу, спостерігалося в наступних експериментах на тваринах: вісімнадцятимісячного вивчення канцерогенності у мишей в дозі 50 мг / кг / добу, шестимісячне вивчення у собак в дозі 36 мг / кг / добу , шестимісячне вивчення у хом'яків в дозі 40 мг / кг / добу і короткострокові високодозові дослідження у щурів і хом'яків (50 мг / кг), кроликів (300 мг / кг) та мишей (1500 мг / кг). Токсична дія на ЦНС в високодозових дослідженнях характеризувалося (у мишей) помітною вакуолизацией вентральних стовпів спинного мозку в дозі 5000 мг / кг і (у щурів) набряком з поділом міелінізірованних волокон вентральних спінальних трактів спинного мозку та сідничного нерва в дозі 1500 мг / кг. Токсична дія на ЦНС у вигляді периаксональним вакуолизации спостерігалося в кістковому мозку собаки, померлої після лікування протягом 5 тижнів у дозі 48 мг / кг / добу; це явище відсутнє в інших собак, коли дозу зменшили до 36 мг / кг / добу. При лікуванні собак іншими представниками ЛЗ цього класу спостерігались пошкодження судин ЦНС, що виражалися в периваскулярних геморрагіях, набряках і мононуклеарної інфільтрації периваскулярних просторів. Не виявлено пошкоджень ЦНС при тривалому (до 2 років) лікуванні флувастатином мишей (при дозах до 350 мг / кг / добу), щурів (до 24 мг / кг / добу) або собак (до 16 мг / кг / добу).

У собак після лікування протягом 2 років у дозах 1, 8 і 16 мг / кг / добу спостерігалися зміни кришталика ока.

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

Було проведено одне дворічне дослідження на щурах при дозах 6, 9 і 18-24 (поступове підвищення після першого року) мг / кг / добу. Ці дози забезпечували плазмовий рівень препарату, приблизно в 9, 13 і 26-35 разів перевершує такий у людини після прийому пероральної дози 40 мг. Рідкісні випадки сквамозних папілом в кардіальним відділі шлунка та один випадок карциноми кардіального відділу шлунка при дозі 24 мг / кг / добу пояснювалися швидше тривалої гіперплазією, викликаної прямим контактом з флувастатином натрію, ніж системною дією препарату. Крім того, у самців щурів при дозі 18-24 мг / кг / добу було зареєстровано випадки фолікулярно-клітинної аденоми і карциноми щитовидної залози. Збільшення числа фолікулярних новоутворень у самців щурів при прийомі флувастатина натрію узгоджується з даними досліджень інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази. На відміну від інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази не спостерігалися випадки аденоми або карциноми печінки.

Вивчення канцерогенності, проведене на мишах при дозах 0,3; 15 і 30 мг / кг / добу, так само як і дослідження на щурах, показало статистично достовірне збільшення числа випадків сквамозні-клітинних папілом в кардіальним відділі шлунка у самців і самок при дозі 30 мг / кг / добу і у самок при дозі 15 мг / кг / добу. Ці дози забезпечували плазмовий рівень препарату приблизно в 0,05; 2 і 7 разів більше, ніж такої у людини після прийому пероральної дози 40 мг.

Не виявляв мутагенних властивостей in vitro з або без метаболічної активації клітин печінки щурів в наступних експериментах: мікробні мутагенні тести із застосуванням мутантних штамів Salmonella typhimurium або Escherichia coli, тест на злоякісну трансформацію в клітинах BALB/3T3, тест позапланового синтезу ДНК в первинних гепатоцитах щурів, тест виявлення хромосомних аберацій на клітинах китайського хом'ячка (V79) і тест з гіпоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой (ГГФРТ) на клітинах китайського хом'ячка (V79/ГГФРТ). Крім того, ні у щурів, ні у мишей не було свідчень мутагенності в експериментах in vivo за даними мікроядерного тесту.

У дослідженні на щурах при дозах 0,6; 2 і 6 мг / кг / добу у самок і 2, 10 і 20 мг / кг / добу у самців флувастатин натрію не впливав на фертильність і репродуктивність.

Насінні пухирці і яєчка були маленькими у хом'яків, яких лікували флувастатином протягом 3 міс у дозі 20 мг / кг / добу (що приблизно в 3 рази більше добової дози 40 мг у людини, в перерахунку на площу поверхні тіла в мг/м2). Відзначалися тубулярна дегенерація і асперматогенез в яєчках, а також запалення насінних бульбашок. Запалення насінних пухирців і набряк яєчок відзначалися також у щурів, які отримували флувастатин в дозі 18 мг / кг / добу протягом 2 років (приблизно в 4 рази більше, ніж Cmax, що досягається при добовій дозі 40 мг у людини).

Фармакокінетика

При прийомі всередину у формі капсул флувастатин швидко і повністю абсорбується, Cmax досягається протягом менше 1 ч. При прийомі в дозі 10 мг абсолютна біодоступність становить 24% (варіює від 9 до 50%). Одночасний прийом з їжею знижує швидкість, але не ступінь абсорбції. У стадії рівноваги прийом флувастатина одночасно з вечерею призводить до двократного зменшення Cmax і більш ніж дворазового збільшення Tmax порівняно з прийомом препарату через 4 години після вечері. Не спостерігалося значних відмінностей у ступені абсорбції або ліпідосніжающіе ефекті при цих двох способах застосування флувастатину. Після одноразового або багаторазового прийому в дозах вище 20 мг спостерігається ефект насичення «першого проходження» через печінку, що призводить до більш високого, ніж очікуваний, рівню плазмової концентрації флувастатину.

Флувастатин має два оптичних енантіомеру (активну 3R, 5S-і неактивну 3S, 5R-форми). У дослідженнях in vivo показано, що при «першому проходженні» відбувається стереоселективного зв'язування активної форми в печінці, що проявляється розходженням у значеннях Cmax цих двох енантіомерів (співвідношення Cmax активної та неактивної форм становить близько 0,7). Після досягнення Cmax співвідношення активної і неактивної форм наближається до одиниці, і вони зникають з плазми з однаковим T1 / 2. Після в / в введення, при якому не спостерігається ефект «першого проходження» через печінку, співвідношення енантіомерів у плазмі було подібним на протязі всього періоду присутності їх в організмі.

При прийомі всередину флувастатина у формі таблеток ретард у дозі 80 мг натщесерце, відразу після або через 2,5 год після прийому їжі з невисоким вмістом жирів, Cmax досягалася протягом 3 ч. Значення відносної біодоступності флувастатину у формі таблеток ретард становить приблизно 29% ( варіює від 9 до 66%) в порівнянні з біодоступністю флувастатина у формі капсул при прийомі натщесерце. Прийом їжі з високим вмістом жирів затримує всмоктування флувастатина з таблеток ретард і збільшує його біодоступність приблизно на 50%. Після початку абсорбції концентрація флувастатина швидко зростає. Після прийому жирної їжі Сmax флувастатина у формі таблеток ретард набагато менше в порівнянні з прийомом флувастатина у формі капсул в дозі 40 мг (1 або 2 рази на день). Варіабельність значень Сmax та AUC флувастатина у формі таблеток ретард висока, особливо після прийому жирної їжі. При прийомі цієї форми спостерігаються множинні піки плазмової концентрації флувастатину.

Зв'язування з білками плазми – 98%. Середній об'єм розподілу – близько 0,35 л / кг. У терапевтичних концентраціях на зв'язування флувастатину з білками плазми не впливають варфарин, саліцилова кислота та глібурид.

Метаболізується в печінці, в основному гідроксилюванням індольного кільця в положеннях 5 і 6. Також піддається N-дезалкілування та бета-окислення бічній ланцюжка. Гідроксиметаболітів володіють деякою фармакологічну активність, але не циркулюють в крові. Обидва енантіомери флувастатина метаболізуються схожим чином.

У дослідженнях in vitro показано, що флувастатин окислюється в основному системою ізоферменту 2С9 (75%), а також системами ізоферментів 2С8 (приблизно 5%) і 3А4 (приблизно 20%).

Виводиться переважно з фекаліями у вигляді метаболітів – близько 90%, у незміненому вигляді – менше 2%, нирками – близько 5%. Після прийому одноразової дози радіомеченного флувастатина кліренс становив 0,8 л / год / кг. При багаторазовому прийомі радіомеченного з'єднання кумуляції флувастатина не відбувалося, проте загальна радіоактивність зростала в 2,3 рази.

Значення плазмових концентрацій в стабільному стані не свідчать про кумуляції флувастатина при прийомі його у формі капсул негайного вивільнення в дозі до 80 мг / добу, доказом чого є також низька (менше 3 год) значення T1/2бета (елімінації). Однак в умовах максимальної швидкості абсорбції (наприклад натще) системний вплив флувастатина при одноразовому прийомі в дозі 20 або 40 мг (у капсулах) збільшується на 33-53%. Системний вплив флувастатина при прийомі його протягом 7 днів у добовій дозі 80 мг (в таблетках ретард) збільшується на 20-30% в порівнянні з одноразовим прийомом тієї ж дози. Термінальний Т1 / 2 флувастатина при прийомі таблеток склав близько 9 год, що є наслідком пролонгованого вивільнення.

Фармакокінетика у спеціальних популяціях

Ниркова недостатність. Ниркова екскреція флувастатина у людини незначна (<6%).

Печінкова недостатність. Флувастатин піддається значному метаболізму при «першому проходженні» через печінку і виводиться головним чином через жовчні шляхи, тому існує ймовірність кумуляції препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю.

У пацієнтів з печінковою недостатністю AUC і Сmax флувастатина збільшувалися приблизно в 2,5 рази. Це відбувалося в результаті зниження пресистемного метаболізму флувастатина через дисфункції печінки. Співвідношення енантіомерів флувастатина у пацієнтів з печінковою недостатністю було порівняно з таким у здорових пацієнтів.

Вік. Результати клінічних досліджень свідчать, що плазмові концентрації флувастатина натрію в загальній популяції пацієнтів не є функцією віку. Літні пацієнти (віком ≥ 65 років) демонстрували більший відповідь на лікування у відношенні холестерину ЛПНЩ, загального холестерину і співвідношення ЛПНЩ / ЛПВЩ, ніж пацієнти у віці менше 65 років.

Пол. У жінок при прийомі капсул концентрація флувастатина була трохи вищою (статистично незначуще), ніж у чоловіків. Це більшою мірою пов'язано з відмінностями в масі тіла, оскільки регулювання маси тіла нівелювало ці відмінності. При прийомі таблеток ретард біодоступність флувастатина у жінок збільшувалася на 67% (при прийомі натщесерце) і 77% (при прийомі жирної їжі) в порівнянні з чоловіками.

Дитячий вік. В даний час немає даних щодо фармакокінетики флувастатина у дітей.

Застосування.

За даними Physicians Desk Reference (2009), флувастатин натрію показаний дорослим (старше 18 років):

– для зниження підвищених рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів, аполіпопротеїну В і підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією та гіперліпідемією (тип IIА і IIВ за класифікацією Фредріксона), у яких не зазначено адекватної відповіді на дієтотерапію та інші нелікарські методи;

– для уповільнення прогресування коронарного атеросклерозу у хворих на ІХС (як частина стратегії лікування, спрямована на зниження рівнів загального холестерину та холестерину ЛПНЩ).

– для вторинної профілактики серйозних серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ІХС після проведення черезшкірної транслюмінальної балонної ангіопластики;

дітям і підліткам:

– у поєднанні з дієтотерапією для зниження рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В у хлопчиків і дівчаток (принаймні через 1 рік після першої менструації) у віці 10-16 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в яких не зазначено адекватної відповіді на дієтотерапію, при вихідному рівні ЛПНЩ ≥ 190 мг / дл або при вихідному рівні ЛПНЩ ≥ 160 мг / дл та наявності одного чи більше факторів ризику серцево-судинних захворювань (в т.ч. рання ІХС у родичів);

Протипоказання.

Гіперчутливість, захворювання печінки в активній фазі або стійке підвищення концентрації в сироватці крові печінкових трансаміназ неясної етіології, вагітність, грудне вигодовування.

Обмеження до застосування.

Вік до 10 років (безпека та ефективність застосування в даний час не встановлена).

Побічні дії.

У всіх клінічних дослідженнях 1% (32/2969) пацієнтів, які отримували флувастатин натрію у вигляді капсул, перервали лікування через побічні ефекти (тривалість лікування – від 1 до 36 місяців і більше, середнє значення – 16 міс). У контрольованому дослідженні побічні ефекти виникали у 0,8% (32/4051) пацієнтів в рік при лікуванні флувастатином в порівнянні з 1,1% (4/355) пацієнтів, які отримували плацебо. Інтенсивність побічних дій була від слабкої до помірної.

У контрольованих клінічних дослідженнях 3,9% (36/912) пацієнтів, які отримували флувастатин в таблетках ретард 80 мг, перервали лікування через побічні ефекти (причина не встановлена).

У таблиці наведені клінічно виражені побічні ефекти, що спостерігалися при прийомі флувастатина (капсули, таблетки ретард), в контрольованих дослідженнях з частотою більше 2%, без урахування їх причини.

Таблиця

Побічні ефекти, що спостерігалися у пацієнтів при прийомі флувастатина

Побічна дія Флувастатин капсули * (N = 2326),% Плацебо (N = 960),% Флувастатин таблетки ретард ** (N = 912),%
Скелетно-м'язова система
Міалгія 5,0 4,5 3,8
Артрит 2,1 2,0 1,3
Артропатія NA NA 3,2
Респіраторна система
Синусит 2,6 1,9 3,5
Бронхіт 1,8 1,0 2,6
Шлунково-кишкова система
Диспепсія 7,9 3,2 3,5
Діарея 4,9 4,2 3,3
Абдомінальний біль 4,9 3,8 3,7
Нудота 3,2 2,0 2,5
Метеоризм 2,6 2,5 1,4
ЦНС
Запаморочення 2,2 2,5 1,9
Психічні порушення
Інсомнія 2,7 1,4 0,8
Сечостатева система
Інфекція сечового тракту 1,6 1,1 2,7
Інші
Головний біль 8,9 7,8 4,7
Грипоподібні симптоми 5,1 5,7 7,1
Травма 5,1 4,8 4,2
Втома 2,7 2,3 1,6
Алергія 2,3 2,2 1,0

* Контрольовані дослідження при прийомі капсул (20 і 40 мг щодня або 40 мг два рази на день)

** Контрольовані дослідження при прийомі таблеток ретард 80 мг

NA – дані відсутні

Нижче наведені побічні ефекти, які спостерігалися при прийомі препаратів цього класу. Не всі перераховані нижче ефекти обов'язково пов'язані з терапією флувастатином натрію.

Скелетно-м'язові: М'язові судоми, міалгія, міопатія, рабдоміоліз, артралгія.

Неврологічні і психічні: Дисфункція деяких черепно-мозкових нервів (включаючи зміну смаку, порушення функції екстраокулярних м'язів, параліч лицьового нерва), тремор, запаморочення, вертиго, втрата пам'яті, парестезія, периферична невропатія, периферичний параліч, психічні порушення, тривога, інсомнія, депресія.

Реакції гіперчутливості: Зрідка повідомлялося про синдром істинної гіперчутливості, які включають одне або декілька нижче наведених проявів: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром; ревматична поліміалгія, васкуліт, пурпура, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення швидкості осідання еритроцитів, еозинофілія, артрит, артралгія , кропив'янка, астенія, фоточутливість, лихоманка, озноб, прилив крові, нездужання, задишка, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема (включаючи синдром Стівенса-Джонсона).

Шлунково-кишкові: Панкреатит, гепатит (включаючи хронічний активний гепатит), холестатична жовтяниця, жирові зміни в печінці і рідко – цироз, фульмінантний некроз печінки, гепатома; анорексія, блювання.

Дерматологічні: Алопеція, прурит. Повідомлялося про різних шкірних змінах (наприклад вузлики, зміна кольору, сухість шкіри / слизових оболонок, зміни волосся / нігтів).

Репродуктивні: Гінекомастія, втрата лібідо, еректильна дисфункція.

Офтальмологічні: Прогресування катаракти (помутніння кришталика), офтальмоплегія.

Відхилення лабораторних показників: Підвищення рівня трансаміназ, ЩФ, гамма-глутамілтранспептидази і білірубіну; порушення функції щитовидної залози.

Найбільш частими побічними ефектами, що спостерігалися при проведенні клінічних досліджень у дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, були грип та інфекція.

Взаємодія.

Наведена нижче інформація по взаємодіям отримана в дослідженнях із застосуванням флувастатина у вигляді капсул. Аналогічні дослідження із застосуванням флувастатина у вигляді таблеток ретард не проводилися (див. також «Запобіжні заходи»).

У дослідженнях in vitro показано, що в метаболізм флувастатина залучені багато ізоферменти цитохрому Р450 (в основному CYP2C9 – приблизно 75%, а також ізоферменти CYP2C8 – приблизно 5% і CYP3A4 – приблизно 20%). При інгібуванні якогось одного шляху елімінації флувастатина інші можуть компенсувати його недостатність.

У дослідженнях in vivo показано, що інгібітори / субстрати CYP3A4, такі як циклоспорин, еритроміцин та ітраконазол, надають незначний вплив на фармакокінетику флувастатина, що підтверджує меншу участь ізоферменту CYP3A4 у його метаболізмі. Спільне застосування з фенітоїном підвищує рівні фенітоїну і флувастатина, що підтверджує переважаюче участь CYP2C9 в метаболізмі флувастатину.

Спільне застосування флувастатина натрію у вигляді капсул швидкого вивільнення з нікотиновою кислотою або пропранололом не впливає на біодоступність флувастатину натрію.

Прийом флувастатина натрію у вигляді капсул швидкого вивільнення спільно з холестираміном або в інтервалі 4 годин після його застосування зменшує AUC флувастатина більш ніж на 50% і Cmax на 50-80%. Однак застосування флувастатина через 4 години після холестираміну призводить до клінічно значимого підвищення адитивного ефекту, у порівнянні з застосуванням цих препаратів в режимі монотерапії.

Флувастатин (20 мг / добу) не змінює плазмові рівні циклоспорину при одночасному з ним застосуванні у хворих з пересадженою ниркою, що знаходяться на режимі стандартної ціклоспоріновой терапії. AUC флувастатина збільшується в 1,9 рази, Cmax – у 1,3 рази в порівнянні з контролем.

У перехресному дослідженні за участю 18 пацієнтів, що довгостроково отримували дигоксин, флувастатин в одноразової дозі 40 мг не впливав на AUC дигоксину, але підвищував його Cmax на 11% і незначно збільшував нирковий кліренс.

Еритроміцин (одноразова доза 500 мг) не впливає на рівноважний плазмовий рівень флувастатина (40 мг / добу).

Спільне застосування флувастатина (40 мг) та ітраконазолу (100 мг / добу протягом 4 днів) не впливає на плазмові рівні цих препаратів.

Плазмові рівні флувастатина (20 мг 2 рази на добу) або гемфіброзилом (600 мг 2 рази на добу) не змінюються при їх сумісному прийомі.

Одноразовий ранковий прийом фенітоїну (300 мг в пролонгованої формі) підвищує Cmax флувастатина (40 мг) в рівноважної стадії на 27% і AUC – на 40%, тоді як флувастатин підвищує Cmax фенітоїну на 5% і AUC на 20%. Пацієнти, які отримують фенітоїн, повинні перебувати під постійним наглядом, особливо на початку терапії флувастатином або при зміні його дози.

Спільне застосування флувастатина (40 мг) підвищує Cmax і AUC диклофенаку на 60 і 25% відповідно.

У здорових добровольців спільне одноразове чи багаторазове застосування флувастатина натрію (40 мг / добу) і толбутаміду (1 г) не чинить клінічно значущого впливу на плазмові рівні обох препаратів.

У пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом, яких лікували глібенкламідом (N = 32), призначення флувастатина (40 мг 2 рази на добу протягом 14 днів) викликало підвищення Cmax, AUC і T1 / 2 глібенкламіду на 50, 69 і 121% відповідно. Глібенкламід (5-20 мг / добу) збільшував значення Cmax і AUC флувастатина на 44 і 51% відповідно. У цьому дослідженні не спостерігалося змін рівнів глюкози, інсуліну та С-пептиду. Однак пацієнти, які отримують глібенкламід, повинні перебувати під постійним наглядом, особливо коли дозу флувастатина збільшують до 40 мг 2 рази на добу.

Одночасне застосування флувастатину з лозартаном не впливає на біодоступність ні лозартану, ні його метаболітів.

Спільне застосування флувастатина натрію з циметидином, ранітидином та омепразолом приводить до значного підвищення Cmax (43, 70 і 50% відповідно) і AUC (24-33%) флувастатину з 18-23% зниженням його плазмового кліренсу.

Призначення флувастатина натрію пацієнтам, попередньо отримували рифампіцин, призводить до значного зниження Cmax (59%) і AUC (51%) і значного (95%) збільшення плазмового кліренсу.

В експериментах in vitro по вивченню зв'язування з білками показано відсутність взаємодії в терапевтичних концентраціях. Спільне застосування одноразової дози варфарину (30 мг) у молодих здорових чоловіків, які отримують флувастатин натрію (40 мг / добу протягом 8 днів), не призводило до підвищення концентрації рацемічного варфарину. При порівнянні з сумісним застосуванням варфарину та плацебо не виявлено впливу на активність протромбінового комплексу. Однак є дані про кровоточивості та / або збільшенні ПВ у пацієнтів, які отримували кумаринові антикоагулянти сумісно з іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази. Тому у пацієнтів, які отримують антикоагулянти варфарінового типу, необхідно ретельно контролювати ПВ на початку лікування флувастатином натрію або при зміні його дози.

Спосіб застосування та дози.

Всередину, незалежно від прийому їжі. Пацієнтам, яким необхідно знизити рівень холестерину ЛПНЩ до ≥ 25% – початкова доза 40 мг (1 капс.) Або 80 мг (1 табл.п.о.ретард) 1 раз на добу ввечері або 80 мг в 2 прийоми (капсули по 40 мг 2 рази на добу). Пацієнтам, яким необхідно знизити рівень холестерину ЛПНЩ до <25%, початкова доза – 20 мг. Рекомендований рівень доз – 20-80 мг / добу. Після максимального зниження рівня холестерину ЛПНЩ (спостерігається через 4 тижні лікування) періодично визначають рівень ліпідів і коригують дозу флувастатину. Терапевтичний ефект флувастатина зберігається при його тривалому застосуванні.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна, оскільки флувастатин виділяється печінкою і лише <6% дози екскретується сечею.

Для дітей: рекомендована початкова доза 20 мг.

Перед початком лікування хворого переводять на стандартну гіпохолестеринову дієту, яку дотримуються протягом усього курсу терапії.

Передозування.

ЛД50 при пероральному прийомі становила більше 2 г / кг у мишей і більше 0,7 г / кг у щурів.

Флувастатин призначали здоровим волонтерам в максимальній разовій дозі 80 мг (у формі капсул), при цьому не спостерігалося клінічно значущих побічних ефектів. При призначенні флувастатина в пролонгованої формі максимальна доза становила 640 мг за 2 тижні. У цьому випадку переносимість препарату була не дуже гарною, спостерігалися різні скарги на ШКТ та підвищення в плазмі рівнів трансаміназ (АСТ, АЛТ).

Лікування: симптоматичне, проведення необхідних підтримуючих заходів. В даний час невідомо, чи піддається флувастатин і його метаболіти діалізу.

Застосування при вагітності та годуванні груддю.

Протипоказано при вагітності. Дані досліджень застосування флувастатина натрію у вагітних жінок відсутні. Однак є рідкісні повідомлення про вроджені аномалії, які супроводжували внутрішньоутробний вплив інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази.

Оскільки інгібітори ГМГ-КоА редуктази знижують синтез холестерину і, можливо, синтез з холестерину інших біологічно активних сполук (є суттєвими компонентами для розвитку ембріона), включаючи синтез стероїдів і формування клітинних мембран, вони можуть викликати порушення розвитку ембріона при призначенні вагітним жінкам.

Флувастатин натрію викликав затримку розвитку скелета у потомства щурів при дозах 12 мг / кг / добу і у потомства кроликів при дозах 10 мг / кг / добу. Зсув грудного хребця спостерігалося у потомства щурів при дозі 36 мг / кг, яка була токсичної для самки-матері.

Дослідження, в якому самки щурів отримували в III триместрі дозу 12 і 24 мг / кг / добу, продемонструвало материнську смертність при пологах, у строки близькі до пологів і в післяпологовому періоді. Крім того, відзначалися випадки внутрішньоутробної та неонатальної летальності. Впливу на матку або плід при дозі 2 мг / кг / добу не виявлено. Друге дослідження при дозах 2, 6, 12 і 24 мг / кг / добу показало їх загибель при дозах від 6 мг / кг і вище. Додатково вивчалася дія доз 12 або 24 мг / кг / добу з / без супутньої добавки мевалонової кислоти, необхідної для біосинтезу холестерину за участю ГМГ-КоА редуктази. Одночасне застосування мевалонової кислоти повністю запобігало материнську і неонатальну смертність, але не запобігало зменшення маси тіла дитинчат при дозі 24 мг / кг в день пологів і через 7 днів після пологів.

Жінкам дітородного віку флувастатин призначають тільки в тому випадку, якщо можливість завагітніти малоймовірна і якщо вони поінформовані про потенційний ризик для плоду. Якщо на тлі лікування препаратом цієї групи настає вагітність, терапію необхідно припинити, а пацієнтку поінформувати про потенційний ризик для плоду.

Категорія дії на плід по FDA – X.

Протипоказано при годуванні груддю (у доклінічних дослідженнях показано, що флувастатин присутній у грудному молоці, співвідношення флувастатина в молоці і плазмі 2:1).

Запобіжні заходи.

Перед початком лікування, через 12 тижнів терапії чи при збільшенні дози флувастатина необхідно проводити тести на визначення функції печінки. Моніторинг пацієнтів, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ або симптоми захворювання печінки, проводять до тих пір, поки ці показники не прийдуть в норму. Якщо рівень АСТ або АЛТ у 3 рази перевищує верхню межу норми і стійко зберігається на цьому рівні, лікування флувастатином припиняють.

З обережністю призначають пацієнтам із захворюваннями печінки в анамнезі або зловживають алкоголем (необхідний ретельний моніторинг таких пацієнтів).

Пацієнт повинен бути попереджений про необхідність відразу ж інформувати лікаря про виникнення непоясненого м'язового болю або слабкості у м'язах, особливо супроводжуються нездужанням або гарячкою. При значному підвищенні рівня креатинінфосфокінази або міопатії терапію припиняють.

Повідомлялося про підвищення ризику міопатії і / або рабдоміолізу при спільному лікуванні інгібіторами ГМГ-КоА редуктази з циклоспорином, гемфіброзилом, еритроміцином або нікотиновою кислотою. У клінічних дослідженнях у 74 пацієнтів при лікуванні флувастатином натрію спільно з нікотиновою кислотою міопатія не спостерігалася.

Монотерапія фібратами часто пов'язана з міопатією. Комбіноване застосування інгібіторів ГМГ-КоА редуктази з фібратами повинно бути виключено.

З обережністю призначають пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок в дозі вище 40 мг (дослідження у цих пацієнтів з більш високими дозами флувастатина не проводилися).

Особливі вказівки.

Терапію ліпід-змінюють агентами можна розглядати тільки після виключення вторинних випадків гіперліпідемії, таких як погано контрольований діабет, гіпотиреоз, нефротичний синдром, диспротеїнемія, обструктивні захворювання печінки, терапія іншими лікарськими препаратами або алкоголізм. Перед початком терапії флувастатином натрію необхідно визначити ліпідний профіль (вміст загального холестерину, холестерину ЛПВЩ і тригліцеридів). Для пацієнтів з вмістом тригліцеридів <400 мг / дл (<4,5 ммоль / л) рівень холестерину ЛПНЩ визначають за формулою: Холестерин ЛПНЩ = Загальний холестерин – Холестерин ЛПВЩ – 1/5 тригліцеридів. Для пацієнтів з вмістом тригліцеридів> 400 мг / дл (> 4,5 ммоль / л) це рівняння менш точно, і концентрацію холестерину ЛПНЩ визначають за допомогою ультрацентрифугування. У багатьох пацієнтів з гіпертригліцеридемією вміст холестерину ЛПНЩ може бути нижче або в нормі, незважаючи на підвищений рівень загального холестерину. У таких випадках флувастатин не показаний для лікування.

Визначення вмісту ліпідів повинно проводитися протягом не менше 4 тижнів, і дозу призначають відповідно до відповіддю пацієнта на терапію.

Якщо вміст тригліцеридів після досягнення необхідного рівня холестерину ЛНЩ залишається все ще ≥ 200 мг / дл, необхідно продовжувати терапію для досягнення відповідного рівня холестерину не-ЛПВЩ (загальний холестерин – холестерин ЛПВЩ). Метою терапії для кожної групи ризику є досягнення рівня холестерину не-ЛПВЩ на 30 мг / дл вище, ніж холестерину ЛПНЩ.

При спільному застосуванні зі смолами, які зв'язують жовчні кислоти (наприклад холестирамін), флувастатин призначають на ніч, принаймні, через 2 години після прийому смоли щоб уникнути значного взаємодії.

Не рекомендується спільний прийом з іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази.

Література.

Physicians Desk Reference. – 63th ed. – Thomson PDR. – 2009. – P.2268-2273.

Джерело: zdorovieinfo.ru